Cell杂志9月最受关注的10篇论文-观察-生物探索

Cell杂志9月最受关注的10篇论文 生物通 · 2012/09/21 Cell是和自然(Nature)、科学(Science)齐名的生命科学顶尖杂志,本文列出了9月份Cell下载量最大的前10篇论文,其中包括男性避孕药、单...


Cell杂志9月最受关注的10篇论文 生物通 · 2012/09/21 Cell是和自然(Nature)、科学(Science)齐名的生命科学顶尖杂志,本文列出了9月份Cell下载量最大的前10篇论文,其中包括男性避孕药、单链短干扰RNA、“垃圾”DNA、癌症热点、组蛋白修饰等。

Cell创刊于1976年,现已成为世界自然科学研究领域最著名的期刊之一,并陆续发行了十几种姊妹刊,在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。Cell以发表具有重要意义的原创性科研报告为主,许多生命科学领域最重要的发现都发表在Cell上。本月《Cell》前十名下载论文为:

1. Small-Molecule Inhibition of BRDT for Male Contraception

女性口服避孕药已经面世半个多世纪了,但是为男性量身定制的避孕小药丸却长时间停留在实验室阶段。不过这一现象即将被打破——来自Dana-Farber癌症研究所,以及贝勒医学院的研究人员利用一种小分子化合物在雄性小鼠中,实现了可逆的生育调控,这一研究成果公布在Cell杂志上。

女性口服避孕药已经面世半个多世纪了,但是为男性量身定制的避孕小药丸却长时间停留在实验室阶段。不过这一现象即将被打破——来自Dana-Farber癌症研究所,以及贝勒医学院的研究人员利用一种小分子化合物在雄性小鼠中,实现了可逆的生育调控,这一研究成果公布在Cell杂志上。

研究表明BDRT参与了睾丸中精子形成的染色质重建过程,染色质是细胞核中DNA和蛋白结合形式,其重建将有利于蛋白调控基因的作用。JQ1通过结合在BRDT上干扰了这个过程——BRDT是染色质重建易位的关键成分,因此JQ1能阻断正常的精子形成过程,减少精子的数量和质量。

为了验证JQ1的作用,研究人员在小鼠中注射入JQ1评估效果,结果发现这些小鼠精子数量降低,精子的运动力也比未注入这种小分子的小鼠精子低。

文献链接:Small-Molecule Inhibition of BRDT for Male Contraception

2. A Census of Human Soluble Protein Complexes

来自加拿大多伦多大学、英国伦敦大学的研究人员采用了一种综合性整体蛋白质组分析方法,构建了三千多个人可溶性蛋白之间多达上万个高可信度的物理相互作用,这添补了之前科学家们对于人类蛋白复合物知之甚少的空白,为深入了解核心生物进程提供了重要信息。

对于这一研究新成果,来自美国西北大学医学院的Sui Huang(未参与这一研究)评价道,“这篇文章包含了大量的工作,系统地识别了人类细胞中可溶性蛋白之间的的物理作用。获得了一个非常有用的数据库,可以通过这个数据库搜索体外和体内某种蛋白经测试的相互作用。这个数据库令人惊叹,虽然它可能不完整,但对于生物医学研究领域来说,这是一个不可多得的资源。”

研究人员采用一种综合性整体蛋白质组分析方法,通过色谱分离,将培养的人类细胞分离成为超过一千份的生化组分,然后利用定量串联质谱技术进行分析,从而系统识别出了一个由3,006个稳定的,可溶性的人类蛋白之间13,993个高可信度相互作用组成的网络图谱。

研究人员发现的622个假定蛋白复合物中,大部分与核心生物进程有关,其中还有两个候选疾病基因,以及未注释的蛋白作用机制。更引人注目的是,大型的多蛋白组件更多的被注释分析,进化上也更保守,而只带有5个,或者更少亚基的人类蛋白复合物被解析的更少,而且也仅仅在脊椎动物中出现,这表明进化上近期出现过功能革新。

文献链接:A Census of Human Soluble Protein Complexes

3. Hallmarks of Cancer: The Next Generation Douglas Hanahan

长期上榜的一篇文章,由癌症研究泰斗Robert A.Weinberg完成的最新癌症综述是之前他的一篇文章“The Hallmarks of Cancer”的升级版——之前那篇文章介绍了肿瘤细胞的六大基本特征,被称为肿瘤学研究的经典论文,到目前为止,这篇论文已经被引用了上万次。

2011年3月,Robert A.Weinberg同样是和Douglas Hanahan合作,完成长达29页的论文,简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展,包括细胞自噬、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等等,并且将原有的肿瘤细胞六大特征扩增到了十个,这十个特征分别是: 自给自足生长信号(Self-Sufficiency in Growth Signals);抗生长信号的不敏感(Insensitivity to Antigrowth Signals);抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death);潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential);持续的血管生成(Sustained Angiogenesis);组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis);避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction);促进肿瘤的炎症(Tumor Promotion Inflammation); 细胞能量异常(Deregulating Cellular Energetics);基因组不稳定和突变(Genome Instability and Mutation)。

文献链接:Hallmarks of Cancer: The Next Generation Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg

4. Single-Stranded siRNAs Activate RNAi in Animals

美国Isis制药公司发表了两篇研究论文在动物模型中证实了单链短干扰RNA(ss-siRNA)分子可广泛分布,激活RNA干扰(RNAi)信号,从而抑制靶基因的表达。

RNAi信号是活细胞抑制基因表达的一种机制。RNAi信号通常借助短双链RNAs(dsRNA)的参与。RNAi机制通过除去dsRNA的“正义”链(sense strand)留下功能性的“反义”(antisense)单链RNA结合靶Mrna,从而引起降解。

Isis制药公司的科学家们评估了设计利用RNAi信号的ss-siRNAs的吸收、分布、代谢和活性。研究数据表明单链RNA样的反义寡核苷酸广泛以活性状态分布在多个器官中,在无需复杂配方或双链RNAi分子通常必需的运输载体的情况下可有效参与和触发RNAi信号。

Isis制药公司董事会主席和首席执行官Stanley T. Crooke 博士说:“双链siRNA药物需要复杂的配方才能获得充分的传递达到全身性的活性。这一要求严重限制了通过RNAi信号发挥作用的安全有效药物的开发。与之相反,单链RNA样反义药物可以皮下给药,无需配方即可分布到组织处。此外,用单链药物处理RNAi消除了对互补链即‘正义’链的需求,限制了不良作用的风险,减少了制造的成本。在Isis公司,我们在寡核苷酸化学开发单链RNA样反义药物方面取得了重大的突破,可通过许多不同的反义机制,包括RnaseH、剪接以及现在的RNAi来发挥功能。”

文献链接:Single-Stranded siRNAs Activate RNAi in Animals

5. Cancer Vulnerabilities Unveiled by Genomic Loss

由美国哈佛-麻省理工的博德研究所和达纳法伯癌症研究所的科学家们领导的一个研究小组确定了56个癌细胞生存的必要基因,或可代表治疗开发可利用的靶点。

在每一种情况下由于基因组不稳定造成的拷贝数丢失,只有一个拷贝的靶基因存在于癌细胞中。对于每个经确定的基因,抑制癌症中剩余的拷贝会导致细胞死亡或阻断增殖。并且不同于驱动癌症增殖的经典癌基因,大部分新发现的靶点在基础的细胞过程和包括剪接体、糖核体和蛋白酶体在内的结构中发挥作用。

在这篇文章中,Rameen Beroukhim博士、William C. Hahn博士及同事们想看看除了肿瘤抑制基因还有哪些受到拷贝数丢失影响的基因对于细胞的生存最为至关重要。“当肿瘤抑制基因丢失时,附近的几种并不在癌症形成中起作用的基因也同样丢失,这非常常见,”Hahn博士解释道。基于20年前提出的一个理论即阻断其中一些邻近基因的剩余拷贝可能对癌细胞是致命的,研究人员首次分析了来自广泛多样的超过3100个样本的拷贝数图谱,发现大部分显示的拷贝数丧失影响了至少11%,多达40%的基因组。许多受到影响的基因由于乘客事件或由于它们接近频繁缺失的肿瘤抑制基因而反复丢失。

研究小组随后将他们的研究数据与达纳法伯发起已鉴别了数百个对癌细胞增殖至关重要基因的阿喀琉斯计划(project Achilles)的数据相结合。从开始的超过5000个基因中,他们鉴别出了56个在癌细胞中丧失一个拷贝保留一个癌细胞生存必需拷贝的基因。

文献链接:Cancer Vulnerabilities Unveiled by Genomic Loss

6. Circuitry and Dynamics of Human Transcription Factor Regulatory Networks

经过来自美国、英国、西班牙、日本和新加坡的32所研究机构的初步努力,现在科学家们可以证明:80%的基因组是有功能的,曾经被误斥为“垃圾”的DNA,却在控制细胞、器官及其他组织的行为中发挥了关键性作用。这一发现被认为是一项重大的医学和科学上的突破,对人体健康有着巨大的影响,因为只要上百个基因开关发生微小变化,都会引起非常多的复杂疾病出现。

文献链接:Circuitry and Dynamics of Human Transcription Factor Regulatory Networks

7. Contraception for Men: A Breakthrough New Approach

这篇文章是排在第一的关于男性避孕药研究成果的一篇点评文章。

文献链接:Contraception for Men: A Breakthrough New Approach

8. SnapShot: The Nuclear Envelope I

文献链接:SnapShot: The Nuclear Envelope I

9. A Whole-Cell Computational Model Predicts Phenotype from Genotype

来自哥伦比亚大学的两位科学家在7月20日Cell杂志上发表了点评文章:The Dawn of Virtual Cell Biology,指出了本期杂志上发表的一项成果为虚拟细胞生物学提出了新的希望,这项研究首次提出了一种细菌的系统动态计算机模式,其中包含了细菌的所有组成元件以及其中的相互作用。

虚拟生物学的概念其实由来已久,早在好几年前,科学家们就希望能在电脑中重建一个分子级别的生命体,这样就能了解生物体各部分如何协同工作,将可以把生物学提升到一个新的水平。到时,生物学深入了解生命就如同工程师对他们所修建的桥梁和飞机一样了如指掌了。

近期来自斯坦福大学的一群研究人员发表了题为“A Whole-Cell Computational Model Predicts Phenotype from Genotype”的文章,首次模拟了来自人类病原菌支原体(Mycoplasma genitalium)整个生命周期,提出了一个全细胞计算机模型,这一模型囊括了这个病原菌的所有分子组,以及相互作用,这将有助于促进细胞生物学的发展。

哥伦比亚大学Saeed Tavazoie教授评价道,这项研究提出了首个整合动态计算机模式,这将为系统生物学研究提供了全细胞的定量预测模型。

文献链接:A Whole-Cell Computational Model Predicts Phenotype from Genotype

10. TrxG and PcG Proteins but Not Methylated Histones Remain Associated with DNA through Replication

来自美国托马斯杰斐逊大学的一个研究团队获得了关于组蛋白修饰作用相反的证据。在一项果蝇胚胎研究中,他们发现亲代的甲基化组蛋白并没有转移给子代DNA。相反,在DNA复制后,由新合成的未修饰组蛋白组装成了新的核小体。

新的数据表明TrxG 和 PcG而非甲基化蛋白整个复制过程中仍与DNA结合在一起,这有可能对于科学家们研究表观遗传标记的途径产生重要的影响。

评估哪些非组蛋白随着DNA复制仍然稳定地与DNA上的位点相结合,而非侧重于多种类型的修饰组蛋白,有可能更为实用,因为它们有可能通过恢复子细胞中组蛋白的修饰状态携带了必要的表观遗传信息。

文献链接:TrxG and PcG Proteins but Not Methylated Histones Remain Associated with DNA through Replication

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